Верди дълго време замисля създаване на опера по драмата на Шилер „Дон Карлос”. За това допринася и посещението му в Испания през 1863 г. по повод постановката на операта „Силата на съдбата“. Тогава той отива в замъка Ескориал, който му прави много потискащо впечатление.

Либретото на „Дон Карлос“ е написано от Жозеф Мери (1798–1866) и Камий дю Локл (1832–1903). Общият дух на драмата е запазен. По желание на Верди в самото начало е прибавена една картина, за да се изясни по-добре развитието на действието. Мери и дю Локл написват либретото в духа на френската голяма опера — в пет действия, с традиционния балет и всички други подробности, утвърдени от тогавашния „директор на музикалната мода“ във Франция Джакомо Майербер.

Верди с желание започва да пише „Дон Карлос“. Борбата на италианския народ за освобождение, както и ожесточените схватки между светската и църковната власт в неговата родина, които пречат за обединението на Италия, напомнят събитията, пресъздадени в драмата на Шилер. За творбата си композиторът отбелязва: „Тази опера се ражда сред огън и пожари.“

„Дон Карлос“ се изнася за първи път на 11 март 1867 г. в парижката Гранд опера с изключителен успех. На следната година се играе и в Германия в преработка на М. Р. Беер. По това време Занардини прави нова редакция на „Дон Карлос“, предназначена за Италия. През 1883 г. Верди преработва „Дон Карлос“, като доста я съкращава. Текстът е преправен чувствително от Гисланцони, автор на либретото на „Аида“. В тоя си вид операта е изнесена в Милано на 10 януари 1884 г. Така тя и до днес се играе в Италия.